En 1478, el papa Sixto IV promulgó la bula por la que se fundaba la Inquisición en España, nacida con el propósito de perseguir a los conversos que siguieran practicando el judaismo en secreto.
En 1480 dos frailes llegaron a Sevilla con la misión de investigar a los conversos que practicaban el judaísmo en secreto. Fue el primer tribunal del Santo Oficio, que en los años siguientes llevaría a la hoguera a miles de supuestos herejes. El día 1 de noviembre de 1478, el papa Sixto IV, a petición de los Reyes Católicos, concedió la bula que autorizaba la fundación de la Inquisición en Castilla. Nada hacía sospechar entonces la enorme trascendencia histórica del nuevo tribunal religioso, su impacto durante siglos en la cultura y en la sociedad españolas. A pesar de que la Iglesia había establecido, desde el siglo XII, tribunales inquisitoriales que perseguían delitos contra la fe por toda la Europa cristiana, la nueva Inquisición se distinguía de las medievales porque dependía de la monarquía y, por ello, se convirtió en un eficacísimo instrumento político. El proceso que encendió los ánimos y alentó la idea de la necesidad de una Inquisición se inició a finales del siglo XIV, cuando muchas juderías españolas, en ciudades como Toledo, Sevilla, Écija, Córdoba o Barcelona, fueron asaltadas violentamente por grupos desesperados de cristianos viejos. Los pogromos de 1391, provocados por la miseria cotidiana de gran parte de la población y por la propaganda antisemita, suscitaron de modo automático, por miedo y terror, conversiones forzosas al cristianismo de familias judías enteras. Nacieron así los cristianos nuevos o conversos, antiguos judíos que habían aceptado bautizarse y practicar la religión cristiana, pero que no por ello fueron aceptados por la mayoría de población de «cristianos viejos». En efecto, contra los conversos se fue imponiendo toda una corriente de opinión injuriosa que propugnaba perseguirlos, pues no se admitía como sincera su conversión y se creía que constituían un peligro para la pureza de la fe cristiana. El acoso contra ellos adquirió gran intensidad en Andalucía, particularmente en Sevilla, que poseía una importante minoría conversa. Enun principio, Isabel y Fernando, los Reyes Católicos, auspiciaron una campaña de predicaciones evangelizadoras por el confesor real fray Hernando de Talavera, en las que se invitaba a los conversos a desprenderse definitivamente de los ritos judaicos. Cuando fracasó esta vía, los reyes decidieron una intervención expeditiva: establecer allí el primer tribunal de la Inquisición. En noviembre de 1478, Sixto IV concedió la bula para establecer un tribunal inquisitorial en Sevilla, pero los reyes no la aplicaron hasta dos años después, cuando enviaron a la ciudad andaluza a los primeros inquisidores: un asesor jurista de designación real, el doctor Ruiz de Medina, y dos dominicos, fray Miguel de Morillo y fray Juan de San Martín, prior del monasterio de San Pablo de Valladolid. El 6 de febrero de 1481 los inquisidores mandaron celebrar el primer auto de fe de la nueva Inquisición real en el paraje de Tablada, al sur de la ciudad, donde fueron quemadas seis personas -hombres y mujeres-. El auto predicó el celoso fray Alonso de Hojeda, el mismo que había alentado la persecución y que desaparecería víctima de la peste a los pocos días, signo, según quisieron ver algunos, de la indignación divina. Cuando los Reyes Católicos volvieron a Sevilla en octubre de 1484, la ciudad estaba hundida en la pobreza y diezmada por la peste, por la represión inquisitorial y por las confiscaciones. Para entonces ya se habían constituido tribunales en Córdoba, Jaén y Ciudad Real, reunidos todos bajo la presidencia de fray Tomás de Torquemada. Según el inquisidor del tribunal de Sevilla, Diego López de Cortegana, entre 1481 y 1524 hubo 5.000 quemados y 20.000 reconciliados en la ciudad y su distrito. Durante el mandato de Torquemada aumentaron los tribunales por toda Castilla y también las condenas a la hoguera.
